Jahrbuchbeiträge

Unsere Forschung zeigt eine Verbindung zwischen erhöhten Entzündungswerten und depressiven Symptomen. In unserer Studie identifizierten wir mittels umfangreicher KI-Analysen immun-bezogene Depressionssubgruppen. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Komplexität der immunologischen Beteiligung an Depressionen und die Bedeutung unterschiedlicher molekularer Marker.

Das Neuropeptid Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) ist ein zentraler Regulator der Stressreaktion. Veränderungen im CRH-System wurden wiederholt bei depressiven Patienten beobachtet. Wir am Max-Planck-Institut für Psychiatrie konnten CRH-abhängige Netzwerke identifizieren, die Angst, Erregbarkeit und Bewegung beeinflussen. Das genaue Verständnis dieser neuronalen Schaltkreise ist eine wichtige Voraussetzung, um das CRH-System als mögliches alternatives therapeutisches Ziel für neuartige Antidepressiva zu etablieren.

Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass weltweit ca. 300 Millionen Menschen von Depressionen betroffen sind. Affektive Erkrankungen zählen zu den wichtigsten Ursachen für den Verlust gesunder Lebensjahre und führen zu einer verringerten Lebenserwartung. Die zur Behandlung von Depressionen zugelassenen Psychopharmaka führen nicht bei allen Betroffenen zu einer Besserung oder gar Remission der Erkrankung. Die Identifizierung spezifischer Biomarker, die jedem Patienten das für ihn optimale Medikament zukommen lässt, wäre ein Meilenstein in der personalisierten Psychiatrie.

Stressinduzierte Erkrankungen gehören zu den häufigsten gesundheitlichen Problemen weltweit. Sie umfassen sowohl psychische Störungen, wie Depression, als auch körperliche Leiden, wie Diabetes. Diese Krankheitsbilder stehen in einem kausalen Zusammenhang zueinander, und die Mechanismen der Stressregulation könnten eine gemeinsame Ursache körperlicher und psychischer Störungen sein. Wir konnten einen zentralen Mechanismus identifizieren, der entscheidend an der Entstehung stressinduzierter Erkrankungen beteiligt ist und einen neuen Ansatz zur Behandlung darstellt.

Stress kann durch epigenetische Mechanismen, wie DNA-Methylierung, die Aktivität von Genen beeinflussen. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass eine ähnliche Regulation auf der Ebene der Botenmoleküle (mRNA) existiert, die für die Übertragung der Erbinformation zuständig sind. Die häufigste mRNA-Modifikation N⁶-Methyladenosine (m⁶A) wird durch Stress im Gehirn reguliert und hat eine veränderte Signatur im Blut von Patienten mit Depressionen. Die Erforschung der zugrundeliegenden Mechanismen kann dazu beitragen, die Entstehung stressbedingter psychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen.

Psychische Erkrankungen gehören zu den häufigsten gesundheitlichen Problemen in den westlichen Gesellschaften. Um ihre Ursachen besser verstehen und den damit verbundenen Herausforderungen begegnen zu können, wird ein neuer systemmedizinischer Ansatz entwickelt. Dabei kommen personalisierte Krankheitsmodelle in Form von pluripotenten Stammzellen zum Einsatz. Aus Stammzellen gewonnene menschliche Gehirnzellen werden zusammen mit computergestützten Modellen genutzt, um die Wirkmechanismen patientenspezifischer genetischer Veränderungen zu entschlüsseln.

Fehlbildungen des zerebralen Kortex sind häufig mit intellektuellen Beeinträchtigungen und Epilepsie verbunden. Diese Anomalien entstehen im Rahmen der kortikalen Entwicklung durch Störungen bei der Bildung, Migration und der Verknüpfung von Neuronen. Zur Entwicklung therapeutischer Strategien ist es daher unerlässlich, die genetischen Ursachen zu verstehen sowie die molekularen und zellulären Mechanismen zu untersuchen, die diesen Fehlbildungen zugrunde liegen. Die MPI-Forschungsgruppe nutzt zu diesem Zweck aus induzierten Stammzellen gewonnene zerebrale Organoide.

Psychische Erkrankungen können Einfluss haben auf die Fähigkeit, mit anderen Menschen erfolgreich und zufriedenstellend in Interaktion zu treten. Die Hirnmechanismen der sozialen Interaktion und die von krankheitsübergreifenden sozialen Beeinträchtigungen können erst jetzt aufgrund von methodischen Weiterentwicklungen in der Bildgebung untersucht werden. Zukünftig könnte diese interaktionsbasierte, funktionelle Hirnbildgebung, die Wissenschaftler am MPI für Psychiatrie einsetzen, bei der Auswahl und Verbesserung von Therapien psychischer Erkrankungen weiterhelfen.

MicroRNAs, kleine Ribonukleinsäure-Moleküle, steuern die Aktivität der Gene in unseren Zellen. In den Nervenzellen im Gehirn beeinflussen sie so unser Verhalten oder unsere Reaktion auf die Umwelt – zwei Prozesse, die bei psychischen Erkrankungen fehlreguliert sind. Jetzt wurden microRNAs gefunden, die beispielsweise als körpereigenes Antidepressivum wirken oder einen angemessenen Umgang mit stressigen Situationen ermöglichen. Ein besseres Verständnis der Funktion von microRNAs bei psychischen Beschwerden wird dabei helfen, neue Ansätze für Diagnostik und Therapie zu entwickeln.

Misshandlungen in der Kindheit hinterlassen nicht nur seelische oder körperliche Narben, sondern modifizieren auch Gene nachhaltig. Bei Patienten, die an Posttraumatischer Belastungsstörung leiden, wurden unterschiedliche epigenetische Profile in Zellen des Immunsystems gefunden – je nachdem, ob sie in ihrer Kindheit Opfer von Misshandlungen waren oder nicht. Die gleiche psychiatrische Diagnose bedeutet also nicht, dass auch die gleichen biologischen Veränderungen vorliegen und die gleichen Therapien wirksam sind. Vielmehr ist es wichtig, die individuelle Biographie von Patienten zu beachten.

Depression ist eine komplexe psychiatrische Erkrankung, die durch ein Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und widrigen Umwelteinflüssen entsteht. Eine große Bedeutung im Krankheitsbild der Depression kommt der Fehlregulation des Stresshormonsystems zu. Das FKBP5, ein Ko-Chaperon des Stresshormon-Rezeptors, ist dabei ein mögliches Schlüsselgen, da Sequenzveränderungen in dem FKBP5-Gen das Depressionsrisiko beeinflussen. Die Untersuchungen am MPI für Psychiatrie weisen den Weg zu neuen Medikamenten gegen Depression.

Eine gestörte Stresshormonregulation spielt bei Entstehung und Verlauf von Depressionen eine wesentliche Rolle. Genetische Variationen im FKBP5-Gen, einem Modulator der Stresshormonachse, tragen im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zum Depressionsrisiko bei. Der Therapieerfolg hängt eng mit der Wiederherstellung der Stresshormonregulation zusammen, die wiederum durch die Aktivität von FKBP5 entscheidend beeinflusst wird. FKBP5 ist daher eine vielversprechende Zielstruktur für zukünftige Antidepressiva, von denen insbesondere Patienten mit gestörter Stresshormonregulation profitieren können.

Verhaltensweisen und Emotionen resultieren aus der elektrischen Aktivität von Nervenzellnetzwerken im Gehirn. Störungen dieser Hirnschaltkreis-Aktivität spielen daher eine ursächliche Rolle bei der Entstehung psychiatrischer Krankheiten. Die Erforschung solcher Störungen der elektrischen Aktivität wird die Entwicklung effektiverer Behandlungsformen in der Psychiatrie vorantreiben. Wissenschaftler am MPI für Psychiatrie setzen nun ein modernes bildgebendes Verfahren dafür ein, Veränderungen des Flusses elektrischer Nervenzellaktivität in Hirnschaltkreisen darzustellen.

Frühkindlicher Stress hinterlässt tiefe Spuren auf unseren Genen und programmiert zeitlebens das Risiko für Depressionen. Dies geschieht durch die Anlagerung einfacher chemischer Markierungen, sogenannter Methylgruppen, an unsere Erbsubstanz, die wie ein Schalter die Aktivität von Genen nachhaltig verändern. Der Nachweis gelang Wissenschaftlern am MPI für Psychiatrie in München mithilfe von Mäusen, die nach der Geburt kurze Zeit von der Mutter getrennt wurden und als Folge lebenslang erhöhte Stresshormone und verminderte Stresstoleranz zeigten. Beides sind bei entsprechender Veranlagung Wegbereiter für schwere Depressionen.

Das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) reguliert die Signaltransduktion von Steroidhormonrezeptoren und ist mit verschiedenen Gemütskrankheiten assoziiert. Die beiden entscheidenden Schritte zum Verständnis der Bedeutung dieses Proteins für die Verhaltensbiologie sind die Charakterisierung von transgenen Mäusen sowie die Entwicklung von spezifischen Hemmstoffen. Diese wären außerdem dazu geeignet, die Funktion von FKBP51 im menschlichen Organismus durch klinische Studien aufzuklären.

Das Restless Legs Syndrom (RLS) gehört zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Schon seit der Erstbeschreibung der Erkrankung wurde ein großer erblicher Anteil bei der Entstehung vermutet. Durch eine genomweite Assoziationsstudie und einen Abgleich von 500.000 häufigen genetischen Varianten konnten erstmals genetische Risikovarianten für das RLS identifiziert werden. An der Studie nahmen 1600 RLS-Patienten und mehr als 2600 Probanden aus der Normalbevölkerung teil. Die identifizierten Gene MEIS1, BTBD9 und LBXCOR1 sind als Kontrollfaktoren in der Embryonalentwicklung bekannt, die Funktion im adulten Gehirn ist jedoch noch völlig unbekannt.

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine heterogene, chronisch entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Ursache trotz vieler Forschungsanstrengungen bislang unbekannt ist. Neue Techniken erlauben heute nahezu die Untersuchung des gesamten Genoms, Transkriptoms und Proteoms. Das Max-Planck-Institut für Psychiatrie setzt diese Verfahren ein, um die Pathogenese der MS aufzuklären und Möglichkeiten einer individualisierten Therapie zu eröffnen.

Moderne Hoch- und Höchstdurchsatzverfahren der Genotypisierung und genetischen Analyse ermöglichen die Identifikation von Variablen, die die Wirkung eines Andidepressivums im Einzelfall vorhersagen. Die hier skizzierten Studien zeigen exemplarisch auf, dass der Erfolg solcher Untersuchungen im Wesentlichen von großen Stichproben umfassend phänotypisierter Probanden abhängt, das heißt individuelle und psychologische Parameter der Versuchspersonen werden möglichst genau erfasst.

Funktionelle bildgebende Methoden bieten eine hervorragende Möglichkeit, beim Menschen dynamische Prozesse der Reiz- und Informationsverarbeitung im Schlaf zu untersuchen. Für diese Studien wurde am Max-Planck-Institut für Psychiatrie eine Methode etabliert, die gleichzeitig die Messung von Gehirnströmen (EEG) und die Durchführung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) im Schlaf erlaubt. Akustische Reize erzeugen – in Abhängigkeit vom jeweiligen Schlafstadium – differenzierte regionale Aktivierungs- bzw. Deaktivierungsmuster in kortikalen und subkortikalen Gehirnarealen, sodass Rückschlüsse auf den Prozess der Reizverarbeitung im Schlaf möglich sind. Zukünftige Studien sowie Weiterentwicklungen der Methodik lassen Fortschritte auf dem Gebiet der funktionellen Neuroanatomie des Schlafes erwarten. Die Wissenschaftler sehen außerdem Möglichkeiten, kognitive Prozesse nach Schlafentzug sowie Effekte durch Psychopharmaka besser zu verstehen.

Zur Untersuchung von komplexen zellulären Mechanismen verfolgen Biologie und Medizin seit einigen Jahren zunehmend empirisch orientierte und nicht mehr nur hypothesengeleitete experimentelle Ansätze. Anstelle der Analyse einzelner ausgewählter Gene oder Proteine strebt die empirische Methode der so genannten Hochdurchsatzverfahren eine umfassende Beschreibung von zellulären Mechanismen an. Die Proteomik, das heißt die Gesamtanalyse aller Proteine eines Organismus - komplementär zum Genom -, repräsentiert diese globale bioanalytische Ausrichtung. Die klinische und präklinische Forschung des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie verwendet dieses Verfahren zur Aufklärung der Pathogenese von Depression, Angst und multipler Sklerose. Nachfolgend werden die Möglichkeiten der Proteomik näher erläutert.